Optogenética: Controlar neuronas a voluntad con luz óptica

Optogenética: Controlar neuronas a voluntad con luz óptica

La optogenética (manipular genéticamente neuronas específicas para que puedan ser activadas y desactivadas a voluntad con sólo enviarles luz azul o amarilla), es una de las técnicas más novedosas, revolucionarias, y espectaculares (ver ratón empezar a correr en círculos cuando la luz azul activa las neuronas de su córtex motor a las que les han insertado unos canales iónicos concretos) en el estudio del cerebro.

Miquel Bosch, neurocientífico del Picower Institute en el MIT, nos explica en qué consiste esta técnica, por qué es tan prometedora, y el último gran avance que supone combinar la optogenética con la resonancia magnética funcional (fMRI).

Que no os intimiden estos nombres tan raros. Dejaos embelesar por los prodigios que son capaces de realizar los científicos en sus laboratorios. Es alucinante.

LA OPTOGENÉTICA SE ENCUENTRA CON LA RESONANCIA MAGNÉTICA, por Miquel Bosch 

Karl Deisseroth lo ha vuelto a hacer. Le ha dado una vuelta más de tuerca a la optogenética; esta fascinante técnica que está revolucionando el estudio del cerebro y que quizás pueda irrumpir algún día en la medicina como tratamiento personalizado para ciertas enfermedades neurológicas. En los círculos neurocientíficos se empieza a rumorear sobre un futuro premio Nobel para los inventores de esta tecnología. Lo que ha hecho ahora el equipo del Dr. Deisseroth en su laboratorio de la universidad de Stanford es conectar la optogenética con otra técnica emergente pero mucho más consolidada, la resonancia magnética funcional, y de paso, validar sus principios biológicos.

Control de neuronas con luz

Como ya se avanzó en un post anterior, la optogenética permite el control de la actividad neuronal con sólo encender o apagar una fuente de luz. El truco es insertar un gen procedente de un alga dentro de la población de neuronas que nos interese. Este gen, llamado channelrhodopsin 2, fabrica unos canales de iones que se abren y activan rápidamente la neurona cuando son iluminados con luz azul. El resultado es que podemos controlar los disparos de cada neurona mediante flashes de luz con una precisión de milisegundos.

En 2005 Deisseroth y colaboradores publicaron este hallazgo en Nature Neuroscience. A los dos años presentaron su alter ego, la halorhodopsin, otro canal iónico que permite precisamente lo contario, silenciar las neuronas al ser iluminadas, esta vez con luz amarilla. En 2009, basándose en la misma idea, publicaron en Nature dos nuevas proteínas modificadas genéticamente para modular la actividad de las células nerviosas pero de forma lenta y sutil, del mismo modo en que lo hacen los receptores de dopamina o de cafeína.

Los neurocientificos de todo el mundo se han lanzado como locos a utilizar estas herramientas para estudiar sus rincones favoritos del cerebro. Hay quien las está usado para estudiar la transición entre sueño y vigilia; otros han conseguido restablecer la visión en modelos de ceguera; se está probando también su aplicación para la epilepsia y el Parkinson. 

Bases de la Resonancia Magnética funcional

No contentos con todo esto, el grupo del Sr. Deisseroth ha conseguido un nuevo reto: ha validado el mecanismo con el que suponíamos que funciona la resonancia magnética funcional (abreviada como fMRI). Con el escáner de fMRI podemos visualizar qué zonas específicas de nuestro cerebro están siendo activadas mientras realizamos alguna tarea cognitiva, como por ejemplo observar una cara, amar a Dios, o mentir. La señal que detecta el escáner es básicamente el aumento del flujo de sangre oxigenada. Se supone que las zonas del cerebro que trabajan más durante un proceso mental consumen más oxígeno y por tanto aumentan su flujo sanguíneo. Esta relación, sin embargo, no estaba demostrada en absoluto.

En este nuevo trabajo, Deisseroth y compañía inyectaron la channelrhodopsin en neuronas excitatorias de la corteza motora de ratones. Al iluminar estas neuronas con una fibra óptica, observaron la aparición de la señal de fMRI en la misma zona inyectada, con el típico retraso de 3-6 segundos -el tiempo que necesita la sangre para regar la región-. Al cabo de otros 5 segundos aparecía también una señal en el tálamo, que es precisamente uno de los sitios donde proyectan las neuronas motoras. Es decir, la técnica permite mapear todo el circuito y seguirle la pista a la activación de la red neuronal in vivo y en directo.

 

Las neuronas del tálamo, a su vez, envían la respuesta de vuelta a la corteza motora, pero a diferencia de la corteza sensorial, lo hacen de forma bilateral a los dos hemisferios. Esto se había pronosticado a partir de estudios anatómicos y electrofisiológicos pero nunca se había demostrado funcionalmente de forma tan directa. Lo han hecho con el experimento inverso: inyectaron el gen en el tálamo, lo irradiaron con luz azul, y apuntaron el escáner de fMRI a la corteza, donde efectivamente, detectaron actividad neuronal en ambos hemisferios motores. 

Personalmente creo que la fMRI es una técnica utilísima pero que está teniendo demasiado “éxito” en neurociencia y en los medios de comunicación; se están sacando muchas conclusiones a la ligera y está despertando inquietantes intereses económicos, pendientes por ejemplo, de qué zonas del cerebro se activan mientras vemos determinado anuncio publicitario. En este sentido me tranquiliza que hayan demostrado una correlación causal entre la actividad neuronal y la señal hemodinámica del fMRI. Hay que recalcar que con estos experimentos no se demuestra que siempre que veamos actividad en el escáner de resonancia exista actividad neuronal real, pero sí lo contrario: si se activan las neuronas, las podremos ver mediante fMRI.

El mensajero glial

Pero ahí no se acaba la historia. Un estudio del grupo de Mriganka Sur, vecinos del Picower Institute en el MIT, ha desvelado la existencia de otra pieza clave en este puzzle. Entre las neuronas y los vasos sanguíneos se encuentra un tipo de célula glial llamada astrocitos. La glia (del griego: pegamento, unión) lleva a cabo muchas más funciones que no simplemente pegar las neuronas entre ellas. En realidad, según proclama Mriganka con contundencia en sus charlas, son los astrocitos los que generan la señal que vemos en el fMRI. Estas células tienen un pie en contacto con las neuronas y otro en los vasos sanguíneos circundantes. Aunque no tengan actividad eléctrica, se sincronizan fielmente con su neurona vecina y se activan (por entrada de calcio) unos 2-4 segundos después de ella. Seguidamente envían un mensaje a los vasos sanguíneos para aumentar el aporte de glucosa y oxígeno hacia las neuronas.  

Si se bloquean los astrocitos, desaparece la señal hemodinámica. Así pues, aunque las neuronas son las que hacen el trabajo intelectual, los astrocitos son los que controlan el metabolismo y, por tanto, los que deciden qué es lo que vemos a través del escáner. De todos modos, está claro que aún queda mucho por entender sobre la interacción entre neuronas, glia y vasos sanguíneos, y seguro que estas nuevas tecnologías de las que estamos hablando van a ayudar a hacerlo. 

Dicho esto, y mientras estamos pendientes del próximo “producto” que la “factoría Deisseroth” lance al mercado, prepárense ustedes para una inminente explosión de artículos con descubrimientos sorprendentes hechos gracias a la optogenética y sus prolíficas aplicaciones.