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Uso clínico
La atorvastatina es usada para el control de la hipercolesterolemia y en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con atorvastatina. Además, algunas aumentan moderadamente el C-HDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre Colesterol total y Colesterol HDL , así como el cociente entre Colesterol LDL y Colesterol HDL se reducen.
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La Atorvastatina es un fármaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre y en la prevención de enfermedades cardiovasculares. También estabiliza las plaquetas y previene la embolia mediante el mecanismo antiinflamatorios. Su importancia es grande, dada la trascendencia del colesterol como factor de riesgo cardiovascular.
Como todas las estatinas, la Atorvastatina inhibe HMG-CoA reductasa, una enzima encontrada en el tejido del hígado que juega un rol importante en la producción de colesterol en el cuerpo, pero a diferencia de otras estatinas como la simvastatina y pravastatina, la atorvastatina es un compuesto completamente sintético, fue sintetizada por primera vez en 1985 por Bruce Roth mientras trabajaba en la Parke-Davis Warner-Lambert Company (ahora Pfizer)
Descripción
La atorvastatina cálcica es un polvo cristalino, blanco, insoluble en soluciones acuosas, soluble en metanol y poco soluble en etanol.
Su principal uso es para el tratamiento de dislipidemia y la prevenciión de enfermedades cardiovasculares.
Farmacocinética
la Atorvastatina se absorbe con un tiempo aproximado de concentración de plasma máxima (Tmax) de 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta del fármaco es aproximadamente 14%, sin embargo, la disponibilidad sistemática para la actividad HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30%. La depuración de la Atorvastatina se realiza en el intestino alto y se produce el metabolismo de primer paso (también llamado efecto de primer paso o metabolismo sistémico), que es la principal causa de la baja disponibilidad sistémica. El consumo de Atorvastatina con comida produce un 25% de la reducción en Cmax (velocidad de absorción) y un 9% de reducción en la extensión de la concentración (área bajo la curva, integral después de una o varias dosis o extensión de absorción), a pesar de que el alimento no afecta la eficacia de la disminución de la Lipoproteína de Baja Densidad C (cantidad de colesterol contenido en Lipoproteínas de Baja Densidad) de la Atorvastatina. La administración de dosis nocturnas favorece la reducción de Cmax (velocidad de absorción) y la extensión de concentración (extensión de absorción) en 30%. De cualquier manera, el tiempo de administración de Atorvastatina no afecta la eficacia en la disminución de lipoproteínas de baja densidad C.
La Atorvastatina es un puente proteico mayor o igual al 98%.
El mecanismo primario propuesto del metabolisto de la Atorvastatina es mediante Citocromo P450 3A4 hidroxilación para formar los metabolitos activos orto y parahidroxilados. Los metabolitos orto y parahidroxilados son responsables del 70% de la actividad sistémica HMG-CoA reductasa. El metabolito Orto hidroxi lleva a cabo el siguiente metabolismo mediante glucoronidación. Como sustrato para la isozima CYP3A4, ha mostrado suseptibilidad a inibidores e inductores de CYP3A4 para incrementar o deprimir la concentración plásmica respectivamente. Esta interacción fue probada in vitro con la administración de eritromicina, una isozima CPY3A4 inhibidora, lo cual resulto en incrementos de la concentración plásmica de Atorvastatina. la Atorvastatina es también un inhibidor de citocromo 3A4.
La Atorvastatina es también un sustrato del efluente de P-glicoproteína intestinal, el cual bombea el fármaco de regreso hacia el lumen intestinal durante la absorción del fármaco.
Farmacogénetica
Se ha encontrado que muchos polimorfismos están asociados con una alta incidencia de efectos secundarios de Atorvastatina. Se sospecha que este fenómeno está relacionado con el incremento de los niveles de metabolitos farmacológicamente activos, tales como Atorvastatina lactosa y p-hidroxiatorvastatina. La Atorvastatina y sus metabolitos activos pueden ser monitoreados en pacientes potencialmente susceptibles usando técnicas específicas de cromatografía.
Vías de administración (formas de uso)
Vía oral.
Absorción
Se absorbe rápidamente por vía oral, alcanzando niveles máximos en sangre de una a dos horas después de la administración. La presencia de alimentos en el estómago puede llegar a disminuir la absorción hasta en un 25 %. La biodisponibilidad es de un 14% aproximadamente.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas está en torno al 98%. En ratas se ha demostrado que pasa a leche en madres lactantes.
Metabolismo y metabolitos
Como el resto de estatinas sufre efecto de primer paso hepático. Parece que en su metabolismo hepático depende del CYP3A4, originando derivados (orto- y para-) hidroxilados de actividad farmacológica similar a la atorvastatina, así como derivados β-oxidados. En animales se ha comprobado que los derivados orto-hidroxilados sufren posterior glucuronidación.
Excreción
La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan de forma preferente a través de la bilis, aunque no parece estar afectada por mecanismos de recirculación enterohepática. Un mínimo 2% puede encontrarse en orina. La vida media de eliminación es de unas 14 horas, aunque la semivida de la actividad se mantiene hasta casi 30 horas, probablemente debido a la actividad de los metabolitos.
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.
La reacción concreta sería: 
En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado Mevalonato y CoA. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.1
Efectos
Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con atorvastatina. Además, algunas aumentan moderadamente el C-HDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre Colesterol total y Colesterol HDL , así como el cociente entre Colesterol LDL y Colesterol HDL se reducen.
En la insuficiencia hepática, las concentraciones del fármaco en el plasma son signficativamente afectadas por las enfermedades del hígado. Los pacientes con padecimientos hepáticos en el estado A muestran un incremente de 4 veces en Cmax y la extensión de concentración (extensión de absorción). Los pacientes que se encuentran en el estado B muestran un incremento por 16 en Cmax y 11 veces la extensión de concentración (área bajo la curva).
Los pacientes geriátricos (mayor a 65 años) exhiben farmacocinética alterada de Atorvastatina comparada con los adultos jóvenes, con una media en la extensión de concentración (integral después de la dosis) y en Cmax de 40% y 30% mayor respectivamente. Adicionalmente, estoos pacientes sanos muestran una mayor respuesto farmacodinámica a la Atorvastatina en cualquier dosis, por ello, esta población puede terner menores dosis efectivas.
Interacciones
Interacciones farmacodinámicas
Como ya se comentó anteriormente, tanto los fibratos como la niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía asociado a la atorvastatina. Esto es especialmente importante en el caso del gemfibrozilo, el cual además interfiere con el metabolismo hepático a nivel del CYP3A4. Los estudios realizados con fenofibrato hacen pensar que esta asociación estaría libre de tal riesgo, no habiéndose realizado estudios con otros fibratos.2
Interacciones farmacocinéticas
Una gran parte de las interacciones de la atorvastatina, como del resto de las estatinas, vendrá determinada por el hecho de ser sustrato de la CYP3A4. Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la actividad de la atorvastatina y sus efectos secundarios. Por el contrario, los inductores lo disminuirán, y por tanto rebajarán la eficacia de la misma.
Entradas
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