CorticoidesCorticoides
Fármacos. Corticoesteroides. Andrógenos. Biosíntesis. Clasificación. Mecanismos de acción. Equilibrio de electrolitos y agua. Absorción. Dosificación. Efectos. Contraindicaciones. Aplicaciones terapéuticas
Salud
INTRODUCCIÓN.
Desde el descubrimiento de la estructura del colesterol,precursor de todos los esteroides, hasta la aplicación del primer esteroide tópico eficaz en 1952 pasaron unos 20 años.
Los esteroides son componentes de las membranas celulares, metabolitos de las grasas, sustancias cardio activas nocivas, hormonas y fármacos terapéuticos.
Todos tienen el mismo esqueleto esteroideo pero se diferencian en los grupos unidos al carbono 17 o en la dirección que adopta este grupo en el espacio.
Chevreul, un joven químico de la Francia napoleónica, descubrió “grasas no saponificables” y en 1812 fue detectada una de estas grasas de los cálculos biliares. Esta grasa fue denominada “colesterol”. Cien años después, Adolf Windaus puso en evidencia la importancia biológica de los esteroides ignorada previamente,
por los químicos. Tras 20 años, en 1932, Windaus descubrió la fórmula estructural del colesterol, antes que su trabajo acerca de la vitamina D le llevara a la obtención del premio Nobel.
La importancia clínica de las glándulas suprarrenales fue apresiado por Addison en 1855, quien describió fatales resultados en pacientes con destrucción de las glándulas suprarrenales.
En 1886 Brown-Séquard observó que fallecían aquellos animales que se les realizaba adrenalectomia bilateral.
Cushing en 1912 estudió el hipercortisismo.
Luego en 1932 se demostró que la pituitaria estimulaba a la glándula suprarrenal
Harris en 1948 describe a la hormona liberadora corticotrópica (CRH) proveniente de la hipófisis.
Y es desde 1949 cuando se comienza a utilizar terapéuticamente a los glucocorticoides, los corticosteroides tópicos existen desde 1952,cuando Sulzberger y Witten desarrollaron un corticoide que lo denominaron compuesto F, posteriormente se conoció como Hidrocortisona.
En 1953 se le coloca doble enlace entre los carbonos 1 y 2 y se obtuvo la prednisolona.
En 1955 se producen los glucocorticoides halogenados, con la aparición del radical 9 alfa fluorado( fluorohidrocortisona).
Y así se fueron sintetizando sucesivamente: fluorometalona (1959),acetónido de triamcinolona (1960), la fluorandrenolona (1961), la dexametasona (1962).
En 1969 se sintetiza un corticoide que es 1000 veces mas potente que la cortisona, el clobetasol.
Con la aparición de los efectos secundarios de estos corticoides otentes, se inicia la producción de esteroides blandos ( soft - steroids ) ,entre éstos está budesonida (1978),dipropionato de aclometasona (1982), el prednicarbato (1985) y el furoato de mometasona (1988).
En 1988 se sintetizó deflazacort el cual es un corticoide ahorrador de calcio, con el que se minimiza el riesgo de desarrollar osteoporosis.
Y fue en 1960 cuando McKensie y Stoughton comenzaron a utilizar los Glucocorticoides en la psoriasis.
CORTICOIDES
La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticoesteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides), que tienen 21 átomos de carbono, y los andrógenos, que poseen 19. En seres humanos, la hidrocortisona (cortisol) es el principal glucocorticoide, y la aldosterona el mineralocorticoide más importante.
Las acciones de los corticosteroides son muchas y están muy difundidas. Sus efectos diversos incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líquidos y electrolitos, y preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo estriado, así como los sistemas endocrino y nervioso. Además, por mecanismos que no se entienden por completo, los corticosteroides permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cambios ambientales. En ausencia de la corteza suprarrenal, la supervivencia sólo es posible al conservar un medio óptimo, alimentación adecuada y regular, ingestión de cantidades bastante grandes de cloruro de sodio y conservación de una temperatura ambiente apropiada.
Todos los Corticoides poseen la misma estructura básica:3 anillos hexanos y uno pentano, la potencia dependerá de los radicales que presente entre ellos por grupos amino, carboxilo, fosfatos, etc.
Biosíntesis de corticoesteroides
A partir del esteroide natural cortisol se han obtenido numerosos derivados sintéticos que mantienen algunas de sus propiedades y mejoran otras Son estructuras fundamentales para mantener o incrementarlas propiedades más características: a) en el anillo A el grupo cetónico en C3, el doble enlace entre C4 y C5 y el doble enlace entre C1 y C2; b) en el anillo B, la metilación en C6 y la fluoración en C9; c) en el anillo C, la función oxí-geno en C11, y d) en el anillo D, la hidroxilación en C17 y C21; la hidroxilación o la metilación en C16 reduce la actividad mineralocorticoide.
El número de derivados es muy amplio, así como las vías de administración por las que se pueden utilizar. Con frecuencia se obtienen ésteres distintos de un mismo producto para emplearlo por vías diferentes, pero con algunos que se usan por vía tópica se consigue mantener su actividad antiinflamatoria y reducir su capacidad de difusión con el fin de circunscribir su acción localmente y restringir la acción sistémica .
Hasta hace poco, los efectos de los corticosteroides se consideraron fisiológicos (se reflejan las acciones de los glucocorticoides a dosis que corresponden a las cifras normales de producción diaria) o farmacológicos (que representan efectos únicamente observados ante dosis que exceden la producción diaria normal de corticosteroides). Conceptos más recientes sugieren que los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los corticosteroides, uno de los principales usos "farmacológicos" de esta clase de medicamentos, también proporcionan un mecanismo protector en la situación fisiológica, puesto que muchos de los mediadores inmunitarios relacionados con la respuesta inflamatoria disminuyen el tono vascular y podrían conducir a colapso cardiovascular en ausencia de oposición por los glucocorticoides suprarrenales.
Las actividades de los glucocorticoides están relacionadas de maneras complejas con las de otras hormonas. Por ejemplo, en ausencia de hormonas lipolíticas, el cortisol casi no influye sobre la velocidad de lipólisis por adipocitos. De modo parecido, en ausencia de glucocorticoides, la adrenalina y la noradrenalina sólo tienen efectos menores sobre la lipólisis. No obstante, el uso de una pequeña dosis de un glucocorticoide, potencia de modo notorio la acción lipolítica de esas aminas. Estos efectos de los corticosteroides, que comprenden acciones concertadas con otros reguladores hormonales, se denominan permisivos, y lo más probable es que manifiesten cambios de la síntesis de proteínas inducidos por esteroides que, a su vez, modifican la capacidad de reacción de los tejidos.
Clasificación de los corticoides
Se clasifican según los siguientes parámetros: efectos vasoconstrictor, resultado clínico, índice terapéutico, ( relación entre eficacia y seguridad sistémica), costo, seguridad y eficacia.
Se recomienda usar la dosis mínima posible, disminuir el periodo de uso, en caso de ameritar terapia prolongada utilizar dosis intermitente.
Se recomienda fraccionar la dosis diaria en varias tomas.
Factores que modifican la potencia
A.- Dependientes del preparado:
Concentración del Principio Activo
Vehiculo o excipiente
Efecto Reservorio ( cantidad que se queda en la capa córnea)
Aditivos ( los queratolíticos aumentan su absorción)
B.- Dependientes del paciente
Zona a tratar ( mayor absorción en mucosas )
Condiciones Físicas ( humedad, temperatura)
Integridad de la Piel (las fisuras aumentan la penetración)
Edad ( En niños mayor penetranción)
C.- Dependientes de la forma de aplicación
Oclusión (la absorción aumenta de 5 a 500 veces)
Cantidad Aplicada
Vía Intralesional
Mecanismos de acción de los corticosteroides
Uno de los mecanismos de acción primarios es la acción en el metabolismo del ácido araquidónico..
Los corticosteroides interactúan con proteínas receptoras específicas en tejidos diana para regular la expresión de genes con capacidad de respuesta a corticosteroides, lo cual modifica las cifras y la disposición de las proteínas sintetizadas por los diversos tejidos blanco. Como consecuencia del tiempo necesario para que haya cambios de la expresión de genes y de la síntesis de proteína, casi ninguna de las acciones de los corticosteroides es inmediata, pero quedan de manifiesto luego de varias horas. Este hecho tiene importancia clínica porque regularmente se observa un retraso antes de que queden de manifiesto los efectos beneficiosos del tratamiento con corticosteroides. Si bien estos últimos actúan de modo predominante para incrementar la expresión de genes pre condicionados, hay ejemplos bien documentados en los cuales los glucocorticoides disminuyen la transcripción de dichos genes. En contraste con esos efectos genómicos, estudios recientes han detectado la posibilidad de que algunas acciones de los corticosteroides son inmediatas y están mediadas por receptores unidos a membrana.
Los mecanismos de acción pueden distinguirse a nivel tisular, a nivel celular e intra celular.
Receptores corticoides
Los receptores de los glucocorticoides, al igual que los de otras hormonas esteroideas, pertenecen a la superfamilia de receptores esteroideos. Una vez formado el complejo receptor glucocorticoide en el citoplasma penetra en el núcleo donde ha de regular la expresión de los genes que responden específicamente a los corticoides. Para ello, el complejo interactúa con secuencias específicas de ADN localizadas en las zonas
de regulación de los genes; estas secuencias se denominan elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) y son las que dotan de especificidad a la inducción de la transcripción genética. De esta manera, el glucocorticoide modula la transcripción, modulación que puede ser positiva si fomenta la síntesis de una determinada proteína o negativa si la inhibe. En cualquier caso, el proceso requiere tiempo y ésta es la razón de que muchas de las poderosas acciones de los glucocorticoides, tanto fisiológicas como farmacológicas, aparezcan tras un período de latencia de varias horas.
Existen dos tipos de receptores con los que pueden interactuar con los glucocorticoides. Los receptores de tipo II fijan exclusivamente a los glucocorticoides (receptores glucocorticoides propiamente dichos), mientras que los receptores de tipo I tienen igual afinidad por los glucocorticoides y los mineralocorticoides.
Estos residen de manera predominante en el citoplasma, en una forma inactiva hasta que se une al ligando esteroide glucocorticoide. La unión a esteroide da por resultado activación del receptor y translocación hacia el núcleo.
'Corticoides'
Acciones farmacológicas y fisiológicas
En ausencia completa de hormonas corticales se produce una depleción del glucógeno hepático y muscular, disminuye la glucemia, se reduce la cantidad de nitrógeno no proteico en la orina, aumenta la eliminación de sodio en orina, disminuyen el volumen plasmático, la contractilidad cardíaca y el gasto cardíaco, desciende la presión arterial, disminuye la concentración de sodio en plasma y aumenta la de potasio y se pierde la capacidad de concentrar o de diluir la orina. La administración de corticosteroides restablece estas funciones y, si se administran dosis excesivas, se aprecian expansión del volumen plasmático, retención de sodio y pérdida de potasio ,aumento de la presión arterial, incremento del glucógeno en hígado y músculo, aumento de la glucemia, reducción de la masa conjuntiva y muscular, y aumento de nitrógeno no proteico en orina; en determinadas circunstancias, además, inhiben la respuesta inflamatoria y ciertas manifestaciones de la respuesta inmunitaria.
Este conjunto de acciones suele clasificarse en dos tipos: las glucocorticoides, representadas por la capacidad de almacenar glucógeno hepático y por la actividad antiinflamatoria, y las mineralocorticoides, representadas por la capacidad de retener sodio y agua. Existe una clara disociación en la capacidad de los corticoides naturales para activar unas u otras acciones: el cortisol tiene mucha mayor actividad glucocorticoidea que mineralocorticoide, mientras que con la aldosterona sucede lo contrario; entre estos dos extremos, la cortisona y la corticosterona ocupan situaciones intermedias. Muchos análogos sintéticos del cortisol muestran potencias crecientes de acción glucocorticoidea y decrecientes de acción mineralcorticoide, lo que permite una gran manejabilidad y mayor seguridad en el uso ,sin embargo, la acción glucocorticoidea se asocia a la capacidad de inhibir la actividad de la función hipotálamo hipofisaria, provocando así la reducción en la función suprarrenal endógena.
Acciones metabólicas : metabolismo de carbohidratos , proteínas y lípidos.
Los corticosteroides originan profundos efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y proteínas. Desde el punto de vista teleológico, esos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo intermediario pueden considerarse como protectores de los tejidos dependientes de glucosa (ej. cerebro y corazón) contra la inanición. Esto se logra al estimular al hígado para que forme glucosa a partir de aminoácidos y glicerol, y mediante estímulo del depósito de glucosa como glucógeno hepático. En la periferia, los glucocorticoides disminuyen la utilización de glucosa, aumentan la desintegración de proteínas y activan la lipólisis, con lo que se proporcionan aminoácidos y glicerol para la gluconeogénesis. El resultado neto consta de incremento de la glucemia. Debido a esas acciones sobre el metabolismo de la glucosa, la terapéutica con glucocorticoides puede empeorar el control en pacientes con diabetes manifiesta y precipitar el inicio de hiperglucemia en sujetos por lo demás predispuestos.
Los glucocorticoides promueven la canalización del metabolismo intermediario en el sentido de asegurar la concentración de glucosa en plasma y el suficiente almacenamiento de glucógeno en hígado y músculo. En consecuencia, movilizan los aminoácidos en las proteínas de los tejidos, son desaminados y posteriormente convertidos por el hígado en glucosa (gluconeogénesis);promueven, además, la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa, reducen la penetración de la glucosa en las células de los tejidos, como la piel, el músculo y los tejidos conjuntivo y graso. La actividad hepática deriva en parte, del incremento en el acceso de sustratos y, en parte, del aumento en la síntesis de ciertas enzimas que intervienen en la gluconeogénesis y el metabolismo de aminoácidos; así, por ejemplo, aumenta la síntesis defructosa-1,6-difosfatasa y de glucosa-6-fosfatasa, implicadas en la gluconeogénesis, y aumenta la síntesis de latriptófano-2,3-dioxigenasa que rompe el anillo pirrólicodel triptófano, y de la tirosina-aminotransferasa que facilita la ruta cetogénica y glucogénica de la tirosina.
En consecuencia, el mantenimiento de la disponibilidad de carbohidratos se consigue mediante el incremento de la actividad catabólica proteica, manifestada por la aparición del equilibrio nitrogenado negativo.
En la acción crónica de los glucocorticoides participan otras hormonas, como el glucagón, que contribuye a la acción gluconeogénica, y la insulina, cuya secreción aumenta en presencia de glucocorticoides; en parte, contrarresta la acción catabólica y, en parte, contribuye a incrementar la síntesis de glucógeno.
En el tejido graso, los glucocorticoides ejercen un complejo número de efectos que pueden ser directos e indirectos.
Puesto que aumentan el apetito y la ingesta calórica, e interfieren en la penetración de glucosa en las células, desencadenan la secreción de insulina; favorecen o estimulan la acción de otros agentes lipolíticos, como la de las catecolaminas que actúan por su activación de receptores y formación de AMPc para inducir la lipólisis.
Asimismo, los corticoides redistribuyen la grasa en el organismo promoviendo su depósito en la mitad superior del cuerpo y reduciéndolo en la inferior. Dosis grandes de glucocorticoides pueden aumentar los triglicéridos plasmáticos, pero esto ocurre cuando hay asociada una diabetes y está reducida la transferencia de lípidos desde el plasma hasta los tejidos.
Dos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de lípidos se encuentran firmemente establecidos. El primero es la redistribución notoria de grasa corporal que ocurre en el hipercorticismo, como el síndrome de Cushing. El otro, es la facilitación permisiva del efecto de otros compuestos, como hormona del crecimiento y agonistas de los receptores b-adrenérgicos, en la inducción de la lipólisis en adipocitos, con incremento resultante de los ácidos grasos libres luego de administración de glucocorticoides. En lo que se refiere a la distribución de grasa, hay aumento de esta última en la parte posterior del cuello (giba de búfalo), la cara (facies de luna), y el área supraclavicular, junto con pérdida de grasa en las extremidades.
Acciones sobre el equilibrio de electrolítos y agua
Los glucocorticoides provocan en el riñón un aumento de la tasa de filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal, y aumentanel aclaramiento de agua libre, cuando hay deficiencia de secreción glucocorticoidea disminuye la capacidad para excretar agua libre.
La aldosterona es el glucocorticoide natural más potente con respecto al equilibrio de líquidos y electrólitos. La prueba de esto proviene del equilibrio de electrólitos relativamente normal que se encuentra en animales con hipofisectomia, a pesar de pérdida de la producción de glucocorticoides por las zonas corticales internas. Los mineralocorticoides actúan sobre los túbulos distales y los túbulos colectores de los riñones para aumentar la reabsorción de Na+, a partir del líquido tubular; también incrementan la excreción urinaria tanto de K, como de H+. Desde el punto de vista conceptual, es útil considerar que la aldosterona estimula un intercambio renal entre Na+, y K+ o H+, aunque el mecanismo molecular de la manipulación de cationes monovalentes no es un simple intercambio 1:1 de cationes en los túbulos renales.
Esos efectos renales sobre el transporte de electrólitos, junto con efectos similares en otros tejidos (ej., colon, glándulas salivares y glándulas sudoríparas), parecen explicar las actividades fisiológicas y farmacológicas características de los mineralocorticoides. De este modo, los datos primarios del hiperaldosteronismo son balance positivo de Na+ con expansión consecuente del volumen de líquido extra celular, concentración plasmática normal de Na+ o incrementos leves de la misma, hipopotasemia y alcalosis. En contraste, la deficiencia de mineralocorticoides conducen a pérdida de Na+, y contracción del volumen de líquido extracelular, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis. El hiperaldosteronismo crónico puede causar hipertensión, en tanto es posible que la deficiencia de aldosterona conduzca a hipotensión y colapso vascular. Debido a las acciones de los mineralocorticoides sobre la manipulación de electrólitos por las glándulas sudoríparas, los pacientes con insuficiencia suprarrenal tienen predisposición especial a pérdida de Na+ y disminución de volumen por sudoración excesiva en ambientes calurosos.
Los glucocorticoides muestran una participación permisiva en la excreción renal de agua libre; en algún momento se utilizó la capacidad para excretar una carga de agua para diagnosticar insuficiencia suprarrenal. En parte, la incapacidad de los pacientes addisonianos para excretar agua libre depende del incremento de la secreción de arginina vasopresina, que estimula la resorción de agua en los riñones.
Además de sus efectos sobre cationes monovalentes y agua, los glucocorticoides también generan múltiples acciones sobre el metabolismo de Ca2+. En intestino, los esteroides interfieren con la captación de Ca2+ por medio de mecanismos no definidos, en tanto que hay incremento de la excreción de Ca2+ en riñones. En conjunto, esos efectos conducen a decremento de las reservas corporales totales de Ca2+.
Acciones antiinflamatorias e inmonosupresoras
Los glucocorticoides ejercen una poderosa acción antiinflamatoria, sea cual fuere la causa de la inflamación(infecciosa, química, física o inmunológica), pudiendo inhibir tanto las manifestaciones inmediatas de la inflamación(rubor, dolor, etc.) como tardías, entendiendo por tales ciertos procesos de cicatrización y proliferación celular. Inhiben la dilatación vascular, reducen la transudación líquida y la formación de edema, disminuyen el exudado celular y reducen el depósito de fibrina alrededor del área inflamada. Para que esta acción se manifieste, son necesarias dosis farmacológicas, pero la respuesta es tan intensa que los glucocorticoides son los antiinflamatoriosmás eficaces.
Varios son los mecanismos responsables de estas acciones.Los glucocorticoides inhiben el acceso de los leucocitos al foco inflamatorio, interfieren en la función de los fibroblastos y de las células endoteliales y suprimen la producción o los efectos de numerosos mediadores químicos de la inflamación. En general se afecta más la llegada de leucocitos al foco que su función y se afecta más la inmunidad celular que la humoral. La acciones múltiple por cuanto afecta a muy diversos tipos de leucocitos.
Aunque el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios no ataca la causa fundamental de la enfermedad, la supresión de la inflamación posee enorme utilidad clínica, y ha hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescriben con mayor frecuencia. De modo similar, los glucocorticoides son inmensamente útiles para tratar enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables. Esas enfermedades varían desde padecimientos que sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral, como urticaria, hasta los mediados por mecanismos inmunitarios celulares, como rechazo de trasplante. Las acciones inmunosupresora y antiinflamatoria de los glucocorticoides están enlazadas de manera intrincada, quizá porque ambas se originan en gran parte de la inhibición de funciones específicas de los leucocitos.
Recordemos que ocurre con la inflamación:
Efecto de los glucocorticoides a nivel de la respuesta inmune:
Acciones cardiovasculares.
Son complejas porque a ellas contribuyen tanto la actividad mineralocorticoide como la glucocorticoidea; además, los efectos observados dependen del estado previo del aparato circulatorio y de la secreción hormonal, así como de la dosis que se utilice. El volumen plasmático y el estado electrolítico regulados por la actividad mineralocorticoide desempeñan un papel indudable; su actividad exagerada y mantenida llega a causar hipertensión arterial, mientras que su hipofunción ocasiona hipotensión arterial, pero a la hipotensión addisoniana contribuye probablemente un factor miocárdico y otro vascular; esto explica que la administración de glucocorticoides en la hipotensión de una crisis addisoniana ocasione de inmediato una subida de presión arterial, sin dar tiempo a que se restablezca el volumen líquido.
Se admite que los glucocorticoides pueden ejercer en ciertas situaciones un efecto inotrópico directo o una acción antitóxica sobre el miocardio. En los vasos también pueden favorecer su reactividad a las catecolaminas y otras sustancias presoras; es posible que la inhibición de la NO-sintasa a nivel vascular, antes mencionada, contribuya a reducir factores endógenos vaso dilatadores que pueden ser particularmente liberados en situaciones de shock inmunológico y endotóxico. Ello explicaría la capacidad de los glucocorticoides para superar la hipotensión en estas situaciones.
Las acciones más notorias de los glucocorticoides sobre el sistema cardiovascular dependen de cambios (inducidos por mineralocorticoides) de la excreción renal de al como queda de manifiesto en el aldosteronismo primario. La hipertensión resultante puede originar un grupo diverso de efectos adversos sobre el sistema cardiovascular, entre ellos arterosclerosis aumentada, hemorragia cerebral, apoplejía y cardiomiopatía hipertensiva. Todavía no se entiende por completo el mecanismo que fundamenta la hipertensión, pero la restricción del Na+, en la dieta puede disminuir de modo considerable la presión arterial.
El segundo efecto importante de los corticosteroides sobre el sistema cardiovascular es aumentar la reactividad vascular a otras sustancias vasoactivas. El hiposuprarrenalismo por lo general se relaciona con hipotensión y disminución de la respuesta a vasoconstrictores, como noradrenalina y angiotensina II. Por el contrario, en sujetos con secreción excesiva de glucocorticoides se observa hipertensión; esto sobreviene en la mayoría de los enfermos con síndrome de Cushing.
Acciones sobre la musculatura estriada
Tanto la reducción como el exceso de actividad corticoidea provocan debilidad muscular, aunque por mecanismosdiferentes. Las dosis excesivas de glucocorticoides provocan catabolismo proteico en los músculos;esto explica la reducción de la masa muscular y la debilidad y la fatiga consiguientes. Existe, además, una disminución en la perfusión vascular del músculo que contribuye a su menor nutrición y desarrollo.
En el hueso, los glucocorticoides a dosis altas aumentan el catabolismo de la matriz e inhiben la actividad osteoblástica; pero como, además, perturban la absorción de calcio en el intestino al inhibir la acción de la vitamina D a ese nivel, provocan hiper actividad paratiroidea y la consiguiente estimulación osteoblástica. Como resultado de todo ello se favorecen la resorción ósea y la instauración de osteoporosis.
Se requieren concentraciones permisivas de corticosteroides para la función normal del músculo estriado; la disminución de la capacidad para trabajar es un signo notorio de la insuficiencia suprarrenocortical. En pacientes con enfermedad de Addison, la debilidad y fatiga son síntomas frecuentes, y se cree que manifiestan en su mayor parte falta de adecuación del sistema circulatorio. Las cantidades excesivas de glucocorticoides o mineralocorticoides también alteran la función muscular. En el aldosteronismo primario, la debilidad muscular depende de modo primario de hipopotasemia, más que de las acciones directas de los mineralocorticoides sobre el músculo estriado. En contraste, el exceso de glucocorticoides durante periodos prolongados, sea a consecuencia de tratamiento con glucocorticoides o hipercorticismo endógeno, tiende a causar adelgazamiento del músculo estriado por medio de mecanismos desconocidos. Este efecto, denominado miopatía por esteroides, explica en parte la debilidad y fatiga que se notan en pacientes con síndrome de Cushing.
Acciones sobre el sistema nervioso central
Los corticosteroides generan diversas acciones indirectas sobre el sistema nervioso central mediante conservación de la presión arterial, de las cifras plasmáticas de glucosa y de las concentraciones de electrólitos. El mejor conocimiento de la distribución de los receptores de esteroides en el cerebro y la función de los mismos ha conducido al reconocimiento cada vez mayor de efectos directos de los corticosteroides sobre el sistema nervioso central, entre ellos acciones sobre estado de ánimo, conducta y excitabilidad del cerebro.
Los pacientes con enfermedad de Addison pueden mostrar una diversa gama de manifestaciones psiquiátricas, entre ellas apatía, depresión e irritabilidad; algunos enfermos presentan psicosis manifiesta. El tratamiento de restitución apropiado elimina esas anormalidades. Tiene más consecuencias clínicas el hecho de que la administración de glucocorticoides puede inducir múltiples reacciones en el sistema nervioso central. La mayoría de los pacientes muestra respuesta con mejoría del estado de ánimo, que puede generar una sensación de bienestar a pesar de la persistencia de la enfermedad fundamental. Algunas personas muestran cambios conductuales más pronunciados, corno euforia, insomnio, inquietud y actividad motora aumentada. Un porcentaje más pequeño, pero importante de individuos tratados con glucocorticoides, presenta ansiedad, depresión o psicosis manifiesta. Se ha notado incidencia alta de neurosis y psicosis entre sujetos con síndrome de Cushing. Esas anormalidades por lo general desaparecen luego del cese del tratamiento con glucocorticoides, o de tratamiento del síndrome de Cushing.
Se desconocen los mecanismos por los cuales los corticosteroides afectan la actividad neuronal. Estudios recientes sugieren que los esteroides producidos localmente en el cerebro (denominados neuroesteroides) pueden regular la excitabilidad neuronal .
Acciones sobre elementos formes de la sangre
Los glucocorticoides ejercen efectos menores sobre el contenido de hemoglobina y eritrocitos de la sangre, según queda de manifiesto por la aparición frecuente de policitemia ante síndrome de Cushing, y de anemia normocrómica, en la enfermedad de Addison. Se observan efectos más profundos en presencia de anemia hemolítica autoinmunitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras de los glucocorticoides pueden disminuir la autodestrucción de eritrocitos.
Los glucocorticoides también afectan los leucocitos circulantes. La enfermedad de Addison, como notó Addison en su informe inicial, se relaciona con incremento de la masa de tejido linfoide, y linfocitosis. En contraste, el sindrome de Cushing se caracteriza por linfocitopenia y decremento de la masa de tejido linfoide. El uso de glucocorticoides origina menor número de linfocítos, eosinófilos, monocitos y basófilos en la circulación. Una dosis única de hidrocortisona genera disminución de esas células circulantes en el transcurso de cuatro a seis horas; este efecto persiste 24 h, y depende de la redistribución de células desde la periferia, más que de incremento de la destrucción. En contraste, los glucocorticoides aumentan la cifra de polimorfonucleados circulantes como resultado de incremento de la liberación a partir de la médula ósea, disminuyen la velocidad de eliminación desde la circulación, y aumento de la acumulación en las paredes vasculares. Como quiera que sea, la terapéutica con glucocorticoides destruye algunas células malignas linfoides. Este último efecto puede relacionarse con la acción lítica rápida de los glucocorticoides sobre tejidos linfáticos en roedores, que no se observa en tejidos humanos normales.
Acciones sobre otras hormonas
Cuando son administrados en cantidades elevadas durante el periodo de crecimiento del niño y adolescente, los glucocorticoides bloquean la acción de algunos estímulos sobre la liberación de hormona de crecimiento, como se observa en los niños tratados de forma crónica. A ello se suma una acción inhibidora directa sobre los cartílagos de crecimiento. El resultado de ambas acciones es una detención del crecimiento del niño. Inhiben también la secreción de otras hormonas hipofisarias en respuesta a sus estímulos específicos: la de la TSH en respuesta a la TRH y las de las gonadotropinas en respuesta a la GnRH. Adicionalmente, reducen la formación de T3 a partir de T4 . En cambio, facilitan la síntesis de adrenalina a partir de la noradrenalina en la médula suprarrenal.
Perfil farmacológico de los principales esteroides corticales
Dosis diaria (mg)
por encima de la cual se suprime
el eje hipófiso-suprarrenal
Potencia Equivalencia Retención
Corticoide antiinflamatoria en mg (oral) de Na + Varones Mujeres
Cortisol 1 20 1 20-30 15-25
Cortisona 0,8 25 0,8
Prednilideno 3 7 0,5
Prednisona 4 5 0,8 7,5-10 7,5
Prednisolona 4 5 0,8 7,5-10 7,5
Metilprednisolona 5 4 0,5 7,5-10 7,5
Triamcinolona 5 4 0 7,5-10 7,5
Parametasona 10 2 0 2,5-5 2,5
Fluprednisolona 15 1,5 0 1,5-2 1,5-2
Betametasona 25-40 0,6 0 1-1,5 1-1,5
Dexametasona 30 0,5 0 1-1,5 1-1,5
Cortivazol 30 0,75 0 1-1,5 1-1,5
Aldosterona 0 — 300
Desoxicorticosterona 0 — 20
Fludrocortisona 10 2 250 2,5-5 2,5
Farmacocinética
El cortisol se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de alrededor de 1 hora, pero puede sufrir un metabolismo pre sistémico abundante y variable. Existen sales y ésteres solubles e insolubles que permiten la inyección prenteral por diversas vías, la administración rectal o la aplicación tópica en forma de aerosol, enemas, cremas o soluciones. Aproximadamente el 90 % del cortisol plasmático se halla unido a proteínas: el 10-15 % a la albúmina y el 75-80 % a la transcortina, una globulina que presenta gran afinidad por el cortisol, la aldosterona y la progesterona, pero menor capacidad fijadora que la albúmina; por ello, a las concentraciones normales de cortisol se encuentra ligado a la transcortina, pero cuando aumentan (por estrés, ACTH o administración exógena) se eleva la fracción unida a la albúmina y la fracción libre; sólo ésta pasa a los tejidos y es activa. En el hígado, el cortisol sufre reducción del doble enlace en posición 4,5 y del grupo cetónico en C3, que se hidroxila y posteriormente se conjuga con ácido glucurónico y sulfatos. La semivida plasmática es de unos 90 min, pero la semivida biológica es mucho mayor lo cual indicaque depende de la compleja modificación ejercida por el cortisol a la altura de su receptor esteroideo intracelular.
Esto mismo ocurrirá con los preparados sintéticos. Los numerosos derivados sintéticos se administrantambién por diversas vías en abundantes formas galénica. Por vía tópica, el índice de absorción es pequeño, lo que implica una menor incidencia de efectos sistémicos, terapéuticos o tóxicos. Pero, aun así, puede haber cierto grado de absorción por ejemplo, 2 golpes inhalatorios de beclometasona 4 veces al día (400 µg) equivalen a 7,5 mg de prednisona por vía oral y cuando se administran enemas de retenciónpuede llegar a absorberse hasta el 30 % de la dosis de corticoide. Es importante, en este sentido, tener en cuenta la correspondencia biológica de los diversos corticoides
Los corticoides sintéticos se absorben bien por vía oral, siendo su biodisponibilidad en general superior a la del cortisol Se unen menos intensamente a las proteínasplasmáticas que el cortisol, perdiendo muchos de ellos la capacidad de unirse a la transcortina; por ello pasan con mayor rapidez a los tejidos. El metabolismo hepático de todos los preparados es muy abundante, originando numerosos derivados esteroideos inactivos que sufren posteriormente procesos de conjugación. La halogenación en posición 9, la desaturación del enlace 1,2 y la metilación en C2 o C16 prolongan las semividas de eliminación plasmática y la biológica. El metabolismo es inducible por los fármacos inductores: fenitoína, rifampicina,etc.
La prednisona se convierte en prednisolona dentro del organismo por acción de una b-hidroxilasa, pero esta reacción puede ser bidireccional. Al aumentar su concentración
en plasma, aumenta la fracción libre y, por consiguiente, su actividad biológica. La cinética de la prednisolona es dosis dependiente. La insuficiencia hepática y renal, y la administración de estrógenos sintéticos elevan la fracción libre y, por lo tanto, la actividad biológica, mientras que el hipertiroidismo y los inductores enzimáticos la disminuyen.
Característica farmacocinéticas de los glucocorticoides
Corticoide biodisponibilidad semivida semivida V.(I) unión a proteínas
% plasmática biológica %
(min) (hrs)
cortisol 30-90 90 8-12 28-49 90
Prednisolona 80 200 18-36 30-40 70-90
Prednisona 80 200 18-36 30-40 70-90
Metilprednisolona 80-89 200 18-36 70-100 77
Triamcinolona 200 18-36 99-148
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